对于无菌制剂，USP提出3种情况：

1. 最大允许泄漏量（MALL）必须保持产品无菌；包装必须阻塞所有液体通道。
2. 包装必须保持产品的无菌性，并保持顶部空间的气体含量或真空度； 
3. 包装必须防止微生物进入，但仍允许液体或气体通过。

最大允许泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL）是指产品允许的最大泄漏率或泄漏尺寸，即在这个泄漏率或泄漏尺寸下，不存在任何影响产品安全性和质量的泄漏风险，可保证产品在货架期内及使用过程中符合相应的理化及微生物质量要求。-（CDE 化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）-2020）

根据CDE化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）-2020及USP1207的指导，确定包装系统的最大允许泄漏限度通常基于科学和风险，应综合考虑包装组成和装配、产品内容物以及产品在其生命周期中可能暴露的环境。有研究表明，刚性包装上直径约为0.1μm的孔隙，液体泄漏的风险很小；而直径约为0.3μm的孔隙存在微生物侵入的风险。对于无需维持顶空气体的刚性包装，可采用6×10-6mbar·L/s的最大允许泄漏限度值，相当于直径介于0.1~0.3μm的孔隙，选择这个保守的最大允许泄漏限度可确保较低风险的微生物侵入或液体泄漏，可不进行用于表征漏洞尺寸的额外的微生物或液体侵入挑战研究。但对于其他包装系统（采用柔性材料或使用复杂冗长的密封接口（如静脉输液袋）），微生物侵入或液体泄漏的风险还未明确。

关于MALL的建立，目前仅刚性材料具有确定MALL为0.1μm，多数情况下MALL无法确定或者方法灵敏度达不到。因此如方法灵敏度无法达到产品最大允许泄漏限度水平或产品最大允许泄漏限度不明确，建议至少采用两种方法（其中一种推荐微生物挑战法）进行密封性研究，对两种方法的灵敏度进行比较研究，采用阳性样品验证灵敏度，采用经过验证的方法用于商业化密封性检查。需要注意的是采用两种方法进行对比研究，不是说强制商业化使用两种方法进行密封性检查，而是使用经过验证的方法进行密封性检查，推荐使用确定性的方法进行检查。

国内目前适用于样品密封性检测的确定性方法，不管是否与微生物挑战法进行比较，大多数刚性材料样品的检测限为1.0μm，随着技术的发展，设备的不断迭代，某些厂家的设备号称可以检测到1.0μm以下，最佳到0.5μm。当然目前国内有厂家有在做顶空激光法，可以检测到0.1μm。因技术以及从成本的角度考虑，目前国内企业大部分还是使用检测限为1.0μm的检测设备，虽然灵敏度没有达到0.1~0.3μm的MALL，但在这个水平上微生物侵入的风险还是很低的，原因如下：

1、产品进行微生物挑战的条件比实际情况严苛的多，实际情况下微生物侵入的风险相对较低。

2、确定性检测限在1.0μm，并不意味着实际包装材料上存在这么大的孔，更有可能的是实际包装上有很多微小的孔，总和相当于是1.0μm的孔。

质量不是检测出来的，密封性检测是一个风险管控的过程，根据样品的性质、包材类型基于风险评估的结果，选择合适的检测方法。