从细胞与基因治疗（CGT）领域的角度答复如下，供参考

1、什么是DS（Drug Substance/Active Pharmaceutical Ingredient，药物活性成分/原料药/原液）？

1.1 ICH Q7 活性药物成分（API）的 GMP 指南

活性药物成份（API）（或原料药）

任何旨在供生产一种药物（医疗用品）制剂，并作为其活性成份的物质或混合物。这类物质旨在疾病的诊断，治疗、缓减，处置或预防以及影响人体的结构和功能等方面发挥药理作用或其它的直接效应。

1.2 Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs) –Jan 2020

A bulk DS means the same as “active pharmaceutical ingredient” (21 CFR 207.3; see also 21 CFR 207.1), which is further described as any substance that is intended for incorporation into a finished DP and is intended to furnish pharmacological activity or other direct effect in the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of disease, or to affect the structure or any function of the human body (21 CFR 207.1).

 An active ingredient is defined as any component that is intended to furnish pharmacological activity or other direct effect in the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of disease, or to affect the structure or any function in the human body of man or other animals. The term includes those components that may undergo chemical change in the manufacture of the DP and be present in the DP in a modified form intended to furnish the specified activity or effect (21 CFR 210.3(b)(7)).

上述对DS的定义与ICH Q7基本一致。

对于体外编辑细胞的载体（Vector），是关键原材料或者叫关键成分（critical component），没有这些载体，则产生的细胞将不具有药理活性。

For these products, it follows that a vector used to transduce cells ex vivo and which furnishes a pharmacological activity for the treatment of disease is a critical component. Without the vector, the resulting cell product would not have the same pharmacological activity.

Where a “vector” is defined as a vehicle consisting of, or derived from, biological material that is designed to deliver genetic material. Examples include plasmids, viruses, and bacteria that have been modified to transfer genetic material.

载体被定义为由旨在传递遗传物质的生物材料组成或衍生的介质。例子包括质粒、病毒和细菌，它们被修饰以转移遗传物质。

Additionally, a vector in its final formulation used for administration of the genetic material may also be an active ingredient, depending upon the manufacturing process and formulation of the finished dosage form.

如果载体出现在最终制剂DP中直接给患者使用，那么这时候载体就是活性成分（DS）。所以，载体是关键原材料还是DS取决于工艺流程和DP的处方。

2、什么是DP（Drug Product，制剂）？

2.1 ICH Q1A 新原料药和制剂的稳定性试验

制剂（ Drug Product ）

置于拟上市内包装中的药物制剂。

The dosage form in the final immediate packaging intended for marketing.

也就是说DP是直接给患者使用的最终产品，所有还有一种叫法：Finished Product（FP）。

2.2 Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs) –Jan 2020

A DP is defined as “a finished dosage form, for example, tablet, capsule, solution, etc., that contains an active drug ingredient generally, but not necessarily, in association with inactive ingredients. The term also includes a finished dosage form that does not contain an active ingredient but is intended to be used as a placebo” (21 CFR 210.3(b)(4)).

这里说制剂是以“剂型”呈现的最终产品，它含有活性成分（指DS），通常（但不是必须）含有非活性成分（inactive ingredients，指辅料等）。但也包括DP不含DS的情况，这时候它作为placebo（安慰剂），安慰剂一般是临床试验需要，作为阴性对照组。

3、什么是起始物料（Starting material）和中间体（Intermediate）？

3.1 ICH Q7 活性药物成分（API）的 GMP 指南

API 起始物料 （S tarting material ）

用于生产某种 API 并成为该 API 结构的重要结构组成部分的一种原料、中间体或 API， API起始物料可以是已上市的商品、以合同或商业协议方式购自一家或多家供应商的产品，或是企业自己生产的物质。 API 起始物料通常具有明确的化学性质和结构。

中间体 （ Intermediate ）

API 生产阶段中获得的产品，在成为 API 前，需经进一步的分子改变或纯化。中间体能或不能被分离。

注意：上述定义中，起始物料的定义是“相对的”，理解这个有些困难，首先，要明确你参照的对象是什么；其次，要明确工艺的起点和终点，再整体判断哪些是起始物料，哪些是中间体。这个不同的公司理解上也会有不同。

举个典型的案例：mRNA药物用的环状质粒，DS很明确就是纯化后的mRNA原液，DP也很明确，就是LNP包封后的mRNA-脂质纳米颗粒混悬液。

路人甲：我设定mRNA原液（DS）的生产起点是线性化质粒，那么线性化质粒就是我DS工艺的起始物料。

路人乙：我设定mRNA原液（DS）的生产起点是环状质粒，那么环状质粒就是DS工艺的起始物料，线性化质粒被认为是DS工艺的中间体。

路人丙：我设定mRNA原液（DS）的生产起点是WCB复苏，那么WCB甘油菌就是DS工艺的起始物料，环状质粒和线性化质粒都被认为是DS工艺的中间体。

上面的例子都是参照DS来说，对生产工艺中的物料进行判定。所以，你说环状质粒是起始物料或者是中间体都有道理，但在一个特定的项目中，叫法达成一致即可。

3.2 Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs) –Jan 2020

Bacterial MCBs are frequently used as the starting material to generate plasmid DNA, which can be used as a gene therapy DS or used as a manufacturing intermediate to generate a DS for other gene therapy products, such as AAV or lentiviral vectors.

解读： FDA 指南中对于起始物料的界定仅指库系统，而不包含中间体。即对于同一质粒 DNA，比如用于 LVV 包装用的主质粒，将其称做“起始物料” 或者“中间体” 均是合理的。 “中间体” 可以看作是下一工艺阶段的“起始物料” ，但是“起始物料” 未必就是工艺的“中间体” 。

3.3 体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）20220526

生产用物料：是指生产过程中所使用的所有生物材料和化学材料，包括起始原材料（如细胞基质、细菌、毒种、 质粒等）、 生产过程中使用或添加的物料（如培养基及其添加成分、工具酶、纯化填料、缓冲液等）、辅料，以及生产用耗材（如培养袋、储液袋、移液管路、滤膜等）等。

起始原材料： 用于生成产品活性成分，或为产品活性成分提供组分的原材料，如病毒载体生产用的病毒种子批、转染质粒、生产/包装细胞库，非病毒载体生产用的质粒、宿主菌、细菌种子批等。

体内基因治疗产品类型不同，生产起始原材料或存在一定差异， 常见的起始原材料包括质粒 DNA、 细菌种子批、病毒种子批、产毒细胞株/库等。

3.4 免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）20220526

原材料包括起始原材料（如生产用细胞、生产辅助细胞、体外基因修饰系统）和其他原材料（如培养基、添加因子、其他生化试剂等）。

3.5 基因治疗制品质量控制概述-中国药事-2023.06

基因治疗制品的生产用物料是指生产过程中所使用的所有生物材料和化学材料。按功能分类，主要包括起始原材料、生产过程中使用或添加的原材料、辅料、包装材料和生产用耗材。

·       起始原材料，一般是指生产中所涉及的生物原材料，常见的包括质粒DNA、细菌种子批、病毒种子批、产毒细胞株/库等，所有相关起始原材料均应进行充分的鉴定并建立明确的质量控制要求；

·       生产过程中使用或添加的原材料，是指生产中所使用但不作为最终产品成分的物料，主要包括培养基及其添加成分、工具酶、缓冲液等；

·       辅料，是指生物制品配方中所使用的辅助材料，如佐剂、稳定剂、赋形剂等；

·       包装材料，是指药品包装所用的材料，包括与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料；

·       生产用耗材，是指生物制品生产按批次使用的消耗品，常见的耗材如生物反应袋、储液袋、滤器、膜包等，也包括层析柱、灌装组件等。

关于这块，我所了解到的情况是，国内外并没有一个统一的具体的标准和要求。但是不同的国家都有相应的基本定义。因此目前的做法或者就是根据拟申报国家的要求，结合产品要求进行分级，分类管理。其中一个非常重要的因素就是对产品的影响程度分成几等，比如直接接触参与反应的，间接接触的，不参与反应的，对产品有直接影响的，间接影响的等等。

说白了，还是风险得到有效的控制，在研发进程中不断积累和完善，做好相应的管理（文件和记录等）。

1. 起始原材料（Starting Materials）
- 定义：起始原材料是生物制品生产链的“起点”，直接参与形成药物活性成分（API）的化学或生物结构（如DS）。
- 典型示例：
- DS生产：细胞系（如CHO细胞）、质粒DNA、病毒种子批（用于基因治疗或疫苗）。
- DP生产：通常不涉及起始原材料（DP是DS的制剂加工）。
- 关键特性：
1. 直接影响产品关键质量属性（CQAs）：例如，细胞系的遗传稳定性直接影响单克隆抗体的糖基化模式。
2. 不可替代性：变更起始原材料通常需要重新提交注册资料（如补充申请）。

监管要求（EMA/FDA）

- 登记要求：需在申报资料中提供完整的来源、制备工艺、质量控制数据（如ICH Q11要求）。
- 变更控制：需执行严格的变更管理（如EMA生物类似药指南中的可比性研究）。

2. 原材料（Raw Materials）
- 定义：生产过程中使用的辅助性物质，不直接构成API或DP的分子结构，但用于支持生产过程。
- 典型示例：
- DS生产：细胞培养基成分（如氨基酸、葡萄糖）、缓冲液、纯化用层析填料。
- DP生产：配制溶液用的注射用水（WFI）、过滤膜。
- 关键特性：
1. 间接影响产品质量：例如，培养基中的微量元素可能影响细胞生长速率，但不直接进入最终产品。
2. 可替代性：部分原材料可能允许供应商变更（需通过风险评估和验证）。

监管要求
- 登记要求：需提供质量标准和供应商信息，但无需详细工艺数据（如USP/EP标准物质可直接引用）。
- 变更控制：可能需工艺验证，但无需重新注册（如FDA的CMC变更指南）。

3. 非关键辅料（Non-Critical Excipients）
- 定义：生产过程中使用，但不进入最终产品或仅残留微量（低于ICH Q3D限值）的辅料。
- 典型示例：
- DS生产：细胞培养基中的无机盐（如NaCl）、蔗糖（用于冻存细胞）。
- DP生产：配制过程中使用的临时缓冲剂（如生产后去除的Tris缓冲液）。
- 关键特性：
1. 无直接功能影响：不参与最终产品的治疗作用或稳定性。
2. 工艺依赖性：通过纯化步骤去除（如超滤、层析）。

监管要求
- 登记要求：通常无需在注册资料中单独列明（EMA要求仅需声明符合GMP）。
- 验证要求：需证明残留量符合安全性要求（如ICH Q3D元素杂质指南）。

4. 关键辅料（Critical Excipients）
- 定义：作为最终DP的组成部分，直接影响产品稳定性、疗效或安全性。
- 典型示例：
- DS生产：通常无（DS是活性成分本身）。
- DP生产：冻干保护剂（如甘露醇）、稳定剂（如聚山梨酯80）、防腐剂（如苯甲醇）。
- 关键特性：
1. 直接影响CQAs：例如，聚山梨酯80可防止蛋白质聚集。
2. 功能必要性：去除或替代可能引发产品失效（如EMA要求辅料功能合理性论证）。

#### 监管要求
- 登记要求：需在注册资料中详细列明（包括供应商、质量标准、功能合理性）。
- 变更控制：任何变更均需可比性研究（如EMA辅料变更指南）。

关键区别的本质
1. 起始原材料 vs. 原材料：
- 起始原材料是API的“源头”，而原材料是生产过程的“工具”。
- 例如：CHO细胞（起始原材料）与培养基中的氨基酸（原材料）的区别。

2. 辅料的关键性：
- 关键辅料直接影响DP的功能（如稳定剂），而非关键辅料仅用于工艺支持（如培养基成分）。

欧美监管依据
1. EMA指南：
- EMA《生物制品生产指南》（EMA/CHMP/BWP/534898/2008）明确要求起始原材料需追溯至来源。
- EMA《辅料功能合理性指南》（EMA/CHMP/QWP/396951/2016）定义关键辅料的评估标准。

2. FDA指南：
- FDA《CMC申报要求》（21 CFR 601.2）要求关键辅料需提供完整分析数据。
- ICH Q11（原料药开发与生产）明确起始原材料的定义和控制策略。

参阅中国2020年发布的生物制品分类及申报要求征求意见稿及欧盟的申报要求以及过往的审评信息，个人理解：

起始原材料：是指用于生物制品生产的原材料，例如细胞基质、菌毒种、生产用人血浆和动物免疫血清等。

原材料： 指生物制品生产过程中使用的所有生物原材料和化学原材料，但不包括起始原材料。生物原材料主要来源于微生物、人和动物细胞、组织、体液成分，以及采用重组技术或生物合成技术生产的生物原材料等。通常不是活性物质但对生物活性起到直接辅助作用，如佐剂。

非关键辅料： 生物制品生产过程中被使用，但在最终产品中可以被去除或不对最终产品的质量和安全性产生直接影响的辅料。例如，在生产 DS （药物物质）时所用的配制培养基中的无机盐、蔗糖等 。

关键辅料：系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质,对最终产品的质量和安全性产生直接影响。这个辅料类似于化药中的辅料需要进行登记的。

根据中国GMP定义，生物制品的原料指原材料。中国GMP没有起始原材料的定义。

原料：指生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学材料，不包括辅料。（GMP 附录生物制品）

辅料：指生物制品在配制过程中所使用的辅助材料，如佐剂、稳定剂、赋形剂等。（GMP 附录生物制品）

欧盟GMP有起始物料的定义，跟中国的原料定义类似。

STARTING MATERIAL： Any substance used in the production of a medicinal product, but excluding packaging materials.

关键辅料是自己根据CQA概念评估出来的。如果是用于质量控制分级，也可以根据中国药典三部《生物制品生产用原材料、辅料质量控制》章节进行风险分级。