【原创：鲸鱼】

2019年8月发布了新版《中华人民共和国药品管理法》，包含了药品上市许可持有人MAH相关法规，明确了：MAH既可以自行生产药品，也可委托生产药品；药品研发等机构可成为MAH；可以转让MAH，因此可以转让药品批准文号，主体可变更。在药品研发全生命周期中，存在着“申请人”、“申办者”、“持有人”的多种主体叫法，且不同叫法的主体变更要求也不相同，所以变更主体的时机也值得考虑。

1.      不同阶段的主体叫法

l  上市前，叫申请人/申办者。申请人，指药品注册申请人。申办者，指负责临床试验的发起、管理和经费安排的个人、公司、机构或组织。

l  上市后，叫药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）。

注：为方便分类，本文对“申请人”的定义仅对于药品首次上市前，若对于已上市品种的补充申请、二次开发的IND/NDA申请等，此时持有人也是申请人。

参考法规：《药品注册管理办法》（20200122）第三条“药品注册是指药品注册申请人（以下简称申请人）依照法定程序和相关要求提出药物临床试验、药品上市许可、再注册等申请以及补充申请，药品监督管理部门基于法律法规和现有科学认知进行安全性、有效性和质量可控性等审查，决定是否同意其申请的活动。申请人取得药品注册证书后，为药品上市许可持有人（以下简称持有人）。”

2.      不同阶段的主体数量

l  上市申请前，不限制主体数量，但申办者是药物临床试验的责任主体，是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人，因此有多个申办者时需确定各自职责。

l  上市申请及获批后，只能有1个主体。

注： 上市注册申请人/MAH数量依据——2020年4月15日《药审中心关于药品上市注册申请确认持有人有关事宜的通知》“新修订的《药品管理法》实施后提出的药品注册申请，不再受理两个和两个以上主体共同作为上市注册申请人的上市注册申请，上市注册申请批准后，该注册申请人自然成为上市许可持有人。”

3.      不同阶段的主体变更

l  只有IND审评期间不可变更主体，其余均可变更，且均需提出补充申请。

l  变更主体前提，不能同时有其他变更，不能夹带私货，只能变更主体。

l  先变更持有人（审批类，行政审批，无需技术审评），新持有人再变更生产场地、处方、生产工艺、质量标准等（审评类，需技术审评）。

l  补充申请注册费：仅变更主体，属于无需技术审评，注册费0.96万元。

l  补充申报资料：参照NMPA发布的《药品上市后变更管理办法（试行）》（2021年第8号）

1)      申请人变更

参考法规：《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）》（药审业〔2022〕597号）

2)      申办者变更

参考法规：《中华人民共和国药品管理法实施条例》（2026-01-16）第九条

3)      持有人变更

注意：申请人承诺生产场地、处方、生产工艺、质量标准等与原药品一致，不发生变更。

参考法规：

a)       《药品上市后变更管理办法（试行）》（2021年第8号）

b)      《四川省药品生产许可快速审查审批实施细则（试行）》第七条（二）“药品仅变更持有人，且变更后的持有人非首次取得相应剂型注册证书，并在近两年内已通过相应剂型GMP符合性检查的。”

c)       江苏省药品监督管理局-问题解答《持有人变更后是否需要申请GMP符合性检查？》“上述情形，如省内新持有人或受托方相应剂型（或车间/生产线，如片剂）近3年内通过GMP符合性检查的，变更后无需申请GMP符合性检查；其他情形应按要求申请GMP符合性检查。”

4.      主体变更的时机选择

通过下图可以清晰地了解到，IND之前对主体变更没有要求，IND审评期间不可变更，IND获批后变更主体必须向CDE提出补充申请。而对于不同机构，选择变更/转让的最佳时机有所差异。

1)        对于纯临床前研发公司

此类公司主要以转让批件盈利，则在IND获批后尽快转让，能实现价值最大化。需注意，临床试验批件有效期为3年，需要在获得批准后的3年内实施（有受试者签署知情同意书），否则批件过期，仍需实施药物临床试验的，应当重新申请。

2)        对于集团内部的转让

尽可能优先选择IND申请之前。比如子公司A负责临床前研发，后期因发展规划已确定要转至子公司B，则越早转让越省事。

如果没赶上IND申请之前转让，则选择IND获批后（开展临床试验前）转让。

如果计划内部转让时，已经在开展临床试验，不建议临床试验期间变更主体，因为主体变更如果涉及临床团队变更，则会影响临床试验质量。建议在完成临床试验后再变更。