滴眼液必须无菌，因为微生物污染是细菌性角膜炎的重要风险因素。近期接受眼科手术的患者，以及使用局部类固醇（会降低眼部免疫防御能力）的患者，感染风险更高。一旦被污染的滴眼液进入眼内，可能引发严重感染，甚至导致视力丧失。但多剂量包装在开封后反复使用，存在污染风险。传统解决方案是添加防腐剂，然而防腐剂本身可能引起不良反应。一项涉及 9658 名患者的多中心研究显示，使用无防腐剂滴眼液的患者眼部症状和刺激体征显著少于使用含防腐剂滴眼液的患者。因此，患者和临床医生都更倾向于无防腐剂产品，但这就对包装系统的无菌维持能力提出了更高要求。由于大多数眼科药物对热敏感，无法采用最终容器内高压灭菌的终端灭菌方式，无菌灌装成为主流制造工艺。在无菌灌装领域，BFS 技术和多组件无菌灌装是两条并行的技术路线。BFS 以其连续封闭、污染风险低而著称；多组件无菌灌装则以其灵活性、可支持复杂给药装置而见长。理解两者的差异，对于药企选择产品形态、设计灌装线、规划法规申报路径具有重要意义。BFS 是一种容器由塑料颗粒在线成型，然后在一个操作中灌装和密封的工艺。其流程为：药用级塑料树脂通过圆形喉部垂直热挤出，形成称为型坯的悬挂管；型坯被封闭在两部分模具中，在模具上方切割；模具转移到灌装区或无菌灌装空间；灌装针芯轴降低，使塑料膨胀以在模具内形成容器；容器形成后，芯轴用液体灌装容器；灌装后芯轴缩回，次级顶部模具密封容器。所有活动发生在机器内部的无菌屏蔽室内。产品然后排放到非无菌区域进行标签、包装和分销。容器成型、灌装、密封在一个连续封闭的机器内部完成，没有裸露的已成型空瓶在洁净区里长时间转运，也没有分别灭菌后重新组合的环节。因此，BFS 技术理论上具有更低的微生物污染风险。无菌保证是“内建”在连续工艺里的。
多组件无菌灌装，以三件套（3P）瓶生产线为代表，不是在线成型加灌装加密封的一体化工艺，而是把容器、滴嘴或喷嘴、盖子这三个组件分别灭菌，然后在洁净环境里通过自动化把它们组合到一起并完成灌装。三件套瓶通常包括容器主体、滴嘴或喷嘴、以及盖子。这三部分往往是不同材料、不同形状、不同灭菌耐受性的部件，不能像 BFS 那样在机器内部由塑料颗粒直接热熔成型，所以必须分别进行灭菌。常见灭菌方式包括环氧乙烷灭菌、伽马辐照灭菌、蒸汽灭菌等，具体取决于材料兼容性。灭菌后的部件必须通过无菌传递方式进入灌装区，比如通过传递窗、无菌袋、快速传递端口或 alpha/beta 端口等，确保从灭菌柜到灌装线之间不重新被污染。然后这些分别灭菌的部件要在超洁净环境中汇合，这个超洁净环境通常至少是 ISO Class 5（Grade A）的层流区域，背景可能是 ISO Class 7（Grade B）或 ISO Class 8（Grade C）洁净室。灌装时容器先进入无菌区，药液经过除菌过滤后通过无菌管道灌入容器，随后机械手或自动化机构把滴嘴准确放置并压紧，再盖上盖子并压盖密封。整个过程依赖隔离器或 RABS 来把人员和产品隔开。多组件无菌灌装的无菌保证不靠容器在机器里从颗粒直接变成密封瓶这种连续封闭过程，而完全依赖隔离屏障、灭菌工艺和部件搬运自动化这三件事的精确执行。每一个组件的灭菌有效性、每一次传递的无菌屏障完整性、每一个机械动作的洁净度，都直接决定最终产品的无菌保证水平。无菌保证是“外建”在隔离、灭菌和自动化操作的精确性上的，需符合 EU GMP Annex 1 要求。环境监测覆盖非活性颗粒、活性空气/表面样本和人员，行动限值与 Annex 1 对齐，并有文件化的污染控制策略。多组件无菌灌装的兴起，与滴眼液给药装置的进化密不可分。以下按时间顺序梳理主要包装系统的演变。1. 玻璃容器与滴管时代
玻璃容器自 16 世纪起用于药物制备，优点是强度高、耐冲刷、阻挡大部分紫外线，但缺点也很明显：需要添加硼和铝氧化物提高化学耐受性，增加了铝污染风险；可能与缓冲剂相互作用、发生脱层、破碎；重量大、易碎。玻璃瓶配滴管的组合被证明是细菌滋生的温床，1950 年代伯明翰医院的院内感染事件最终导致这种设计被淘汰。
2. Droptainer®
1953 年 Alcon 推出的 Droptainer® 是低密度聚乙烯瓶，瓶颈内置滴管，成为行业标准。但研究发现不同品牌瓶的物理特性差异显著，滴液体积可能变化。同时，给药后，空气返回该空间会接触液体，维持多次应用的无菌性仍然是其关键问题，Droptainer® 在这方面存在不足。
3. Comod® 与 3K®
1990 年代初，欧洲出现了Comod® 和类似的 3K® 系统，用于维持无防腐剂药物的无菌性。Comod®使用弹性内袋，空气返回时不接触液体，采用多组件机械滴嘴防止回流。3K®类似，但通过过滤器补偿气流，出口附近有银线圈提供抗菌特性。缺点是驱动用力高达25–28 N，远高于标准瓶的7–10 N，影响患者依从性。
4. ABAK®
1989 年 ，Thea 实验室推出第一代 ABAK® 系统，工作原理是让含防腐剂的制剂通过微孔垫，将防腐剂吸附在多孔表面上，去除。早期 ABAK® 在分配口周围有银网设计，逐步改进至 2005 年第三代。当前版本使用特殊微孔垫和亲水性聚醚砜膜（孔径 0.2 μm）进行无菌过滤，膜经特殊表面处理变为疏水，允许液体流出但不允许回流，从而去除空气中的污染颗粒。新一代 ABAK® 还解决了噻吗洛尔等成分的吸附问题。单剂量体积为 30 μL。但多孔垫和亲水膜在药液流动路径上产生显著阻力，导致固定驱动力在 17–20 N 范围内，低于 Comod® 和 3K® 系统。该技术的缺点之一是垫片和膜结构可能限制低粘度配方的使用。此外，ABAK®系统瓶对高海拔敏感，可能导致液滴流出不均、泄漏或阻塞均匀给药。
5. Novelia®
2010 年 Nemera 推出 Novelia® 系统，滴液大小 28 μL 至 46 μL。瓶子有基于硅胶管的阀门机制，容器通过硅胶膜空气扩散通气。一旦滴出液滴，出口阀立即关闭，防止任何污染液体或空气通过滴液机制返回。驱动器、保护盖和硅胶阀的塑料材料含银离子以确保微生物完整性。患者普遍偏好其显著更容易打开、挤压、定位、处理和去除尖端残留液滴。此外，Novelia® 瓶可降低临床环境中使用滴眼液的污染风险，安全使用可达两周。
6. Ophthalmic Squeeze Dispenser (OSD)：
2011年Aptar Pharma开发，弹簧加载尖端密封，压力下降时立即关闭孔口，空气通过0.2 μm过滤器过滤。2016年FDA批准首个此类包装处方药。制造商研究表明，再加工10 ml OSD的碳足迹显著小于单次使用滴眼液分配器。但在瓶盖卡扣、松动和压缩力等依从性参数上不如Novelia®。
公众对 BFS 塑料废物的关注日益增长。制药行业有毒碳排放比汽车行业高近 55%，塑料包装是主要贡献者之一。DosePan® 泡罩：Pharmapan AG 开发的单室泡罩，使用铝基复合材料，生产包括切割、冷成型、喷口密封、灌装和易碎密封、永久密封、最终切割六个阶段。与 BFS 相比，不需要高压，材料成型不使用热量，密封仅沿周边进行。多层结构增强光和气体阻隔性能，铝确保阻隔性能，并被认为是理想的回收“绿色金属”。患者从底部向喷口施加力时，脆性密封塌陷，解除液体流出阻塞。回收技术：介绍了 CreaSolv® 工艺（选择性溶剂消除聚合物，生产高纯度二次铝和聚合物部分）、NewCycling 工艺（逐步溶解聚乙烯和聚丙烯）、Saperatec 和 PVC Separation（使用溶剂但不需要完全溶解聚合物）等回收方法。欧盟循环经济行动计划要求到 2030 年所有包装可回收或可重复使用。滴眼液给药形式的进化方向很清楚：从“靠防腐剂”走向“靠物理防护”，从“单剂量”走向“多剂量无防腐剂”。这个方向对患者更友好——减少防腐剂对眼表的刺激，尤其适合干眼症、青光眼等需要长期用药的患者；同时也更节省包装材料，降低使用成本。但多剂量无防腐剂产品需要一个可重复密封、使用中防污染的给药装置。这个装置不是 BFS 能一体成型的，它必须由多个组件构成，必须分别灭菌，然后在无菌环境下组合。这就是多组件无菌灌装的逻辑。无论是 Comod®、3K®、ABAK®、Novelia® 还是 OSD，这些多剂量无防腐剂系统的共同特点都是：靠阀门、过滤膜、银离子等物理或材料手段替代防腐剂的化学保护，而这些组件必须通过多组件无菌灌装工艺才能与药液安全组合。即使 BFS 具有污染风险低、生产效率高等优势，但它并非适用于所有眼科制剂产品。BFS 不适用的情况可归纳为：热敏感生物制剂、氧气敏感药物、高粘度配方、热力学不稳定的乳剂、与塑料材料不相容的处方、需要高阻隔包装的产品、极小批量或频繁换型生产，以及需要玻璃容器的产品。在这些情况下，多组件无菌灌装或其他传统无菌灌装方式仍是更合适的选择。具体而言，BFS 工艺中熔融塑料温度约为 170–180°C，容器内产品温度仍可能上升，对于真正热敏感的分子如某些蛋白质、多肽，这种热暴露可能造成不可逆的活性损失。BFS 常用低密度聚乙烯容器阻隔性能相对较差，对氧气敏感的药物不适用。高粘度制剂在 BFS 容器中滴液性能显著下降，大量液体残留在喷嘴外部，导致给药剂量不准确并可能引发污染。乳剂在热力学上本身不稳定，高温或剪切力容易破坏乳液结构。某些防腐剂或活性成分可能与 BFS 所用塑料发生相互作用，导致含量下降或稳定性问题。BFS 容器由模具成型，形状和尺寸受模具限制，如果产品需要非常规容器形态或高阻隔包装，BFS 可能无法实现。BFS 设备初始投资大、换模时间长，适合大批量生产，对于极小批量、需要频繁更换产品规格的临床前研究或孤儿药生产，经济性不如 3P 线灵活。此外，BFS 只能生产塑料容器，当产品稳定性或兼容性问题排除塑料容器时，玻璃容器仍是必要的选择。最关键的是，BFS 无法实现无防腐剂多剂量产品。BFS 容器一旦打开，就是一个开口容器，药液直接暴露，无法在多次使用中维持无菌。而多剂量无防腐剂产品需要可重复密封、使用中防污染的泵头系统，这正是多组件无菌灌装的价值所在。BFS 和多组件无菌灌装不是谁替代谁的关系，而是分别覆盖单剂量和多剂量无防腐剂两个不同的产品形态。- 单剂量产品走 BFS：连续封闭、高无菌保证、无需防腐剂、适合大批量生产；
- 多剂量无防腐剂产品走多组件无菌灌装：分别灭菌、无菌组合、集成功能性泵头、支持使用中的防污染。
随着滴眼液给药形式从单剂量向多剂量无防腐剂进化，无菌灌装的重心正在从 BFS 一体化成型，转向多组件无菌组合。药企在选择技术路线时，需要根据产品定位、配方特性、批量规模、法规要求和患者需求综合判断。无论选择哪条路线，核心原则都是一致的：把质量构建到工艺中，而不是依赖最终检验。只有如此，才能真正保障眼科产品对患者的安全性和有效性。
作者：Shengyi
来源：拾西
公众号日期：2026年9月15日
