隔离装置的薄弱环节：手套完整性
QA
2025-12-17 09:42 作者:   王胜怿
举报 
(0) (0) (0) (0)

在无菌药品和医疗产品生产中，隔离器（Isolator）作为关键的物理分隔设备，其内部环的完整性对于确保产品无菌性至关重要。然而，隔离器手套（因其与操作人员的直接交互，常常成为污染侵入的最脆弱环节之一。手套的完整性失效——包括破损、密封失效或微观穿孔——可能导致微生物或颗粒物进入无菌核心区，从而引发产品污染风险。Tim Sandle曾在欧洲非肠道药物和制药科学期刊（EJPPS）中发表了文章《The weakest link? Assessing isolator glove integrity failures》，探讨了隔离器手套完整性失效的机理、风险评估方法、检测技术及预防策略，并结合制药行业实践提出管理建议。
手套完整性失效分类
隔离器在制药行业已广泛应用数十年，其通过物理屏障将产品与外部环境隔离，显著降低了生产过程中的污染风险。然而，隔离器并非绝对安全。其完整性可能因多种因素受损，其中手套是“最易泄漏的组件”
手套完整性失效主要分为两类：
  • 手套失效（Glove failure）：因材料长期化学暴露或老化导致的性能下降。
  • 手套破损（Glove breach）：因操作中机械损伤（如尖锐物刺穿或挤压）造成的孔洞。

这两种失效均可能导致污染物进入隔离器内部。尽管供应商会对手套进行质量控制，但微小缺陷仍可能在制造或使用过程中产生。更为关键的是，常规的环境监测（如沉降菌皿、手套印样）往往无法及时检测到微小泄漏，正如Andrew Hopkins所言：“证据的缺失并不代表缺失的证据 Absence of evidence is not evidence of absence.”。因此，必须依赖专业的完整性检测设备来评估手套状态。


手套完整性失效的风险因素分析

手套作为隔离器系统中的高风险组件，其脆弱性源于多方面因素：

材料与设计局限性
手套材料需在耐用性与操作灵活性之间取得平衡。常用材料包括乳胶、EPDM橡胶、氯磺化聚乙烯（Hypalon）、丁腈橡胶、丁基橡胶、氟橡胶（Viton）和氯丁橡胶等。其中，EPDM对过氧化氢等多种液态消毒剂具有较好耐受性，而氯磺化聚乙烯CSM则较为常见。手套厚度通常在0.3–0.8mm之间，但过度追求柔韧性可能牺牲其抗穿刺能力。此外，手套端口的设计和密封质量也直接影响完整性，若密封不良或存在局部弱区，即便在正压环境下也可能发生泄漏。
使用与操作因素
  • 频繁使用与移动：手套在每次生产批次中均被使用，其反复伸缩和接触物体可能加速材料疲劳。研究显示，过度移动会降低手套对化学试剂的耐久性。
  • 化学剂暴露：隔离器内部常使用过氧化氢蒸气（VHP）进行周期性净化。若净化循环过于频繁或浓度过高，可能弱化手套材。不同材料对化学暴露的耐受时间不同，需记录暴露历史并及时更换。
  • 人为损伤：操作人员可能因接触尖锐物体或不当挤压（“夹点”）导致手套破损。这不仅需要通过消除尖锐物和改进工具使用来预防，还需加强人员培训。

时间与环境影响
所有材料均会随时间降解，尤其是在氧气和紫外线作用下。手套的拉伸性能（弹性模量和最大伸长率）会随使用时间下降，可能表现为颜色变化或触感软化。因此，即使手套未用于生产，其安装时间也应被记录并设定有效期。制造商通常需进行加速老化研究以评估材料寿命。
物理效应：活塞效应与压力波动
当操作人员将手臂伸入袖套时，会因空气被挤压产生“活塞效应”，导致局部压力瞬时升高。若手套存在孔洞，该压力可能将颗粒物推出或吸入。在之前的好几篇文章中都反复引用Maier与Drinkwater的研究结论，手部进入手套时可产生高达500 Pa的瞬时正压，这可能通过孔洞形成气流喷射，增加污染扩散风险。
手套完整性检测技术

目视检查与水侵入测试
目视检查应在适当光照下进行，并通过拉伸手套以扩大潜在缺陷。然而，人眼分辨极限通常高于100微米，因此“针孔”级损伤（直径数微米至数百微米）难以被发现。水侵入测试（向手套内注水观察泄漏）可检测直径约0.15±0.05毫米的孔洞，相当于21号针头造成的损伤，但仍不足以识别更小的泄漏。因此，常规的目视检查和水侵入测试灵敏度有限，无法可靠检测微观损伤。


自动化完整性测试设备
专业设备如压力保持（pressure hold）和压力衰减（pressure decay）测试仪，可提供更高灵敏度检测。这些设备通常基于ISO 10648-2和ISO 14644-7 Annex E.5标准，通过向手套内施加预定压力（500–1000 Pa）并监测压力衰减来评估完整性（第7页）。合格的压力衰减范围通常设定为2–10 Pa，能够检测约100微米的孔洞（低于人眼视觉极限）。而且目前市场上的绝大部分设备支持原位测试，无需破坏隔离器屏障，可实现“实时”评估。

试实施注意事项

测试前需充分伸展手套，测试时间取决于材料厚度与类型。压力设置需精确，过高或过低均可能影响检测效果。为验证测试方法的有效性，用户可在验证阶段人为制造孔洞（如针孔）并确认设备能否准确识别。

风险评估与决策框架
ISO14644-7 和 ISO 10648-2为泄漏测试提供的仅是方法论。它们定义了泄漏率的单位（如 Pa·m³/s）和测试方法（压力衰减法、示踪气体法等）。常见细菌直径在0.5-5微米，但接受设备只能通过方法检查100微米孔洞现实，这是基于技术能力（检测极限）和目前行业讨论的共识：能够可靠检测出100微米级别泄漏的测试系统，被普遍认为是充分且可辩护的。可以看上一篇文章《脆弱的共识》。
欧盟EMA、美国FDA和国际PIC/S等法规都没有规定一个统一的、明确的“可接受泄漏孔径”标准。原因在于，监管机构的关注点在于 “系统完整性” 和 “无菌保障” 的最终结果，基于目前“脆弱的共识”，规定一个孤立的物理参数显得没有意义。他们要求制造商基于风险评估和验证数据，来设定并证明自己系统的完整性标准是充分的。
Tim Sandle的文章中，风险评估与决策框架围绕四个核心要素展开：手套位置（是否处于产品直接接触的关键区域）、手套用途（是否用于无菌操作或直接接触产品）、破损尺寸（是否可见，通常以100-500微米为界）以及破损位置（位于手指、掌心还是袖套）。基于这些要素，通过结构化决策树（如针对非关键位置的Tree A和关键位置的Tree B）进行系统评估，结合操作人员是否佩戴无菌手套、是否补偿活塞效应引起的喷射气流、是否使用无菌工具以及环境监测结果等缓解措施，将风险划分为低风险（可继续运行）、高风险（需深入调查或批次扣留）或需进一步评估的中间状态，从而为偏差调查和批次处置提供科学、可追溯的决策依据。


预防策略与未来展望
目前有效的预防手套完整性失效的综合措施包括：应通过综合措施，如选择耐化学腐蚀且厚度适宜的耐用材料（如EPDM或氯磺化聚乙烯），并建立定期预防性更换制度，更换频率需基于消毒循环次数、使用强度与完整性测试数据；强制操作人员在接触隔离器手套前佩戴无菌手套，并严格培训其遵循无菌技术，避免手套直接接触产品或尖锐物体，所有操作应通过无菌工具进行；建立包含目视检查、水侵入测试与自动化压力衰减测试的多层次检测体系，其中后者可有效识别微观针孔；通过根本原因分析从每次失效中学习，持续优化操作程序与维护计划。
从行业长远期望，从根本上消除手套风险的最佳途径是实现全面自动化，例如采用机器人系统执行无菌操作.



作者：Shengyi 

来源：拾西

公众号日期：2025年12月16日